功能介绍
本功能基于自发呈报系统中收集到的药品不良反应数据计算目前国内外药物不良反应信号监测中常见的几种联合用药的指标，从而挖掘可能存在的药物⁃药物间的相互作用信号。
统计指标介绍
本功能基于不良反应数据，计算目前国内外药物不良反应信号监测中常见的几种联合用药的指标。目前国内外常用的药品不良反应信号检测方法主要通过计算研究目标药物的不良反应报告数与其他药物或预期的不良反应报告数之比，如果该比值非常大则认为药物与不良反应之间存在关联。然而，药物与药物之间存在相互作用 (Drug-Drug interactions)，即当两种或两种以上药物被同时或先后服用时，可能会发生药动学或药效学参数的改变，从而导致药物效应增强（协同作用）或减弱（拮抗作用），从而导致不良事件报告数的增加或减少。联合用药信号检测原理主要立足于基于两种或两种以上药物风险关联性的衡量，即如果一种药物引发的某种不良事件风险或报告数随着另一种药物的暴露与否而改变，则提示可能存在药物⁃药物相互作用。
假设收集到的患者数据遵循独立同分布。对于每位患者，我们定义其服用的药物为 \(D_1\) 和 \(D_2\)，其中 \(D_1\) 和 \(D_2\) 均是 \(m\) 种不同的药物之一，即 \(D_1 \in \{d_1, d_2, \dots, d_m\}\), \(D_2 \in \{d_1, d_2, \dots, d_m\}\)。同时，定义患者服用药物后可能出现的不良反应为 \(A\)，其中 \(A\) 可以是 \(n\) 种不同的不良反应之一，即 \(A \in \{a_1, a_2, \dots, a_n\}\)。针对目标药物 \(d_i\) 和 \(d_j\) 以及目标不良反应 \(a_k\)，不同于单药信号检测的四格表，联合用药信号检测不同药品使用情况下的频数统计主要基于 4x2 列联表，该列联表包括以下八个部分：
同时服用目标药物 \(d_i\) 和 \(d_j\) 并出现目标不良反应 \(a_k\) 的患者数。
服用目标药物 \(d_i\) 但未服用目标药物 \(d_j\) 并出现目标不良反应 \(a_k\) 的患者数。
未服用目标药物 \(d_i\) 但服用目标药物 \(d_j\) 并出现目标不良反应 \(a_k\) 的患者数。
未服用目标药物 \(d_i\) 并且未服用目标药物 \(d_j\) 并出现目标不良反应 \(a_k\) 的患者数。
同时服用目标药物 \(d_i\) 和 \(d_j\) 并未出现目标不良反应 \(a_k\) 的患者数。
服用目标药物 \(d_i\) 但未服用目标药物 \(d_j\) 并未出现目标不良反应 \(a_k\) 的患者数。
未服用目标药物 \(d_i\) 但服用目标药物 \(d_j\) 并未出现目标不良反应 \(a_k\) 的患者数。
未服用目标药物 \(d_i\) 并且未服用目标药物 \(d_j\) 并未出现目标不良反应 \(a_k\) 的患者数。
该列联表具体展示如下：
其中 \(n_{ijk}\) 分别代表每一类中的样本个数, \(.\) 代表对应的求和。例如 \(n_{111}\) 代表了不良反应数据库中服用目标药物 \(d_i\) 和 \(d_j\) 并出现目标不良反应 \(a_k\) 的患者数, \(n_{11.}\) 等于 \(n_{111} + n_{110}\)。此外，定义 \(f_{11} = \frac{n_{111}}{n_{11.}}\), \(f_{10} = \frac{n_{101}}{n_{10.}}\), \(f_{01} = \frac{n_{011}}{n_{01.}}\), \(f_{00} = \frac{n_{001}}{n_{00.}}\). 通过对这个列联表的分析，可计算各种常见的联合用药的统计指标，例如 \(\Omega\) 收缩测量值 [1] , 组合风险比 (CRR) [2] , 伴随信号得分 (CSS) [3] 和带有叶氏修正的卡方检验 [4] 指标，从而评估特定药物组合与不良反应之间的关联强度。
$$\Omega = \log_{2}{\frac{n_{111} + \alpha}{E_{111} + \alpha}},$$
其中 \(n_{111}\) 为系统中收集到患者同时服用目标药物 \(d_i\) 和 \(d_j\) 时目标不良反应 \(a_j\) 发生的个数, \(E_{ijk}\) 为 \(n_{ijk}\) 的期望值。 \(\Omega\) 收缩测量值用来比较观测到联合使用目标药物与目标不良反应组合出现的次数与其期望值的差异。若数值达到了已设定好的相对应的阈值，则认为产生了一个不良反应的信号。由于数据中观测值 \(n_{111}\) 已知，我们需要估计其期望，其估计值为：
$$g_{11}=1-\frac{1}{\max \left(\frac{f_{00}}{1-f_{00}}, \frac{f_{10}}{1-f_{10}}\right)+\max \left(\frac{f_{00}}{1-f_{00}}, \frac{f_{01}}{1-f_{01}}\right)-\frac{f_{00}}{1-f_{00}}+1}$$
所以 \(\Omega\) 收缩测量值的估计值为：
$$\widehat{\Omega} = \log_{2}{\frac{n_{111} + \alpha}{E_{111} + \alpha}},$$
W
其 \(1-\alpha\) 置信区间下限的表达式为
$$\Omega_{1 - \alpha / 2}=\Omega-\frac{z(1 - \alpha / 2)}{\log (2) \sqrt{n_{111}}}$$
在我们提供的实现例中，默认 \(\alpha = 0.05\)，对应的 \(z_{1 - \alpha/2} = 1.96\)。实际使用时可以根据需要调节 \(\alpha\) 的值获得不同置信度下的置信区间。
该方法通过计算比较联合用药时的比例报告比 (PRR) 的值与单独用药时 PRR 值的差异，具体定义如下:
\(CRR = \frac{PRR_{d_i \cap d_j}}{\max \left(PRR_{d_i}, PRR_{d_j}\right)}\)
对于药物 \(d_i\), \(PRR_{d_i}\) 的详细定义请参考系统单独用药信号检测部分。
在自发呈报系统数据中，联合用药不良事件报告数量较单药不良事件报告数量少，此报告特点导致在分子上的联合用药下的
PRR 值 \(1-\alpha\) 的置信区间较宽。为突破组合风险比的这一局限性，CSS 指标着重比较联合用药 PRR 值 \(1-\alpha\) 的置信区间下限和单独用药 PRR 值 \(1-\alpha\) 的置信区间上限的差异，具体定义如下：
\(CSS=\frac{PRR_{1 - \alpha/2, ~ d_i \cap d_j}}{\max \left(PRR_{1 - \alpha/2, ~ d_i}, PRR_{1 - \alpha/2, ~ d_j}\right)}\)
其中 \(PRR\) 的 \(1-\alpha\) 置信区间 (CI) 下限为：
$$\exp{\{\log{(\widehat{PRR_{i}})} - z_{1 - \alpha/2} \cdot \sqrt{1/b-1/(b+c)+1/e-1/(e+f)}\}},$$
\(b, c, e, f\) 的详细定义请参考系统单独用药信号检测部分。
在我们提供的实现例中，默认 \(\alpha = 0.05\)，对应的 \(z_{1 - \alpha/2} = 1.96\)。实际使用时可以根据需要调节 \(\alpha\) 的值获得不同置信度下的置信区间。
此假设检验的检验统计量为：
$$
\chi=\frac{n_{111}-E_{111}-0.5}{\sqrt{E_{111}}}
$$
其中, 预期报告数 \(E_{111}\) 与 \(\Omega\) 收缩测量法预期报告数估计值相同。
药物-药物相互作用信号挖掘判定方法介绍
当 \(1-\alpha\) 的置信区间下限 \(\Omega_{1 - \alpha / 2} > 0\) 时，提示药物⁃药物间的相互作用信号产生。
当 \(n_{111} \geq 3, PRR_{d_i \cap d_j}>2, X^2 >4\) 且 \(CRR>2\) 时, 提示药物⁃药物间的相互作用信号产生。
当 \(PRR_{1 - \alpha/2, ~ d_i \cap d_j} > 1\) 且 \(CSS > 1\) 时，提示药物⁃药物间的相互作用信号产生。
该方法可根据需要控制的假阳性率灵活设置信号检测阈值，如将假阳性率控制在 \(5\%\) 以内, 则设置阈值 \(\chi>2\)。
[5] 基于日本药品不良事件报告数据库 (JADER) 进行联合用药导致史蒂文斯 － 约翰逊综合征的信号挖掘的研究中，以 \(\Omega\) 收缩测量法为标准，通过 kappa 系数比较频数统计模型各方法信号检测性能之间的一致性，结果显示 \(\Omega\) 收缩测量法信号检测性能稳定可靠。
[6] 另一项基于日本药品不良事件报告数据库有关抗癫痫联合用药治疗导致的史蒂文斯 － 约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症的信号挖掘的研究中。 信号检测结果支持 CRR 方法在检测出先前公认的联合用药治疗不良反应信号的同时，也检测出未知信号，从而体现出 CRR 方法的有效性。
[7] 基于日本药品不良事件报告数据库使用带有叶氏修正的卡方检验和 \(\Omega\) 收缩测量法进行联合用药导致横纹肌溶解症的信号检测的研究中，信号检测结果提示如普伐他汀 － 非诺贝特、辛伐他汀 － 美福西特等联合用药治疗可导致横纹肌溶解症，显示了带有叶氏修正的卡方检验指标的有效性。
进入方法 >>
参考文献
[1] Hauben, M., & Zhou, X. (2003). Quantitative methods in pharmacovigilance: focus on signal detection. Drug safety, 26, 159-186.
[2] Evans, S. J., Waller, P. C., & Davis, S. (2001). Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiology and drug safety, 10(6), 483-486.
[3] Bate, A., Lindquist, M., Edwards, I. R., Olsson, S., Orre, R., Lansner, A., & De Freitas, R. M. (1998). A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation. European journal of clinical pharmacology, 54, 315-321.
[4] Hou, Y., Ye, X., Wu, G., Cheng, G., Du, X., & He, J. (2014). A comparison of disproportionality analysis methods in national adverse drug reaction databases of China. Expert opinion on drug safety, 13(7), 853-857.
[5] Bate, A., & Evans, S. J. W. (2009). Quantitative signal detection using spontaneous ADR reporting. Pharmacoepidemiology and drug safety, 18(6), 427-436.
[6] Zhou, X. H. A., & Yang, W. (2013). Design and analysis of post-marketing research. Chinese journal of integrative medicine, 19(7), 488-493.
[7] Candore, G., Juhlin, K., Manlik, K., Thakrar, B., Quarcoo, N., Seabroke, S., … & Slattery, J. (2015). Comparison of statistical signal detection methods within and across spontaneous reporting databases. Drug safety, 38, 577-587.
